cholangiocarcinoma, ICC）和混合型肝細(xì)胞癌- 膽管
癌（Combined hepatocellularcholangiocarcinoma, cHCCCCA）三種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機(jī)制、
生物學(xué)行為、病理組織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC 占75% ～ 85%、ICC 占10% ～ 15%[4]。本指南中的“肝癌”僅指 HCC。
一、概 述
原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第 4 位常見惡性腫瘤及第 2 位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1-3]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocellularcarcinoma, HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma, ICC）和混合型肝細(xì)胞癌- 膽管癌（Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma, cHCCCCA）三種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、病理組織學(xué)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC 占75% ～ 85%、ICC 占10% ～ 15%[4]。本指南中的“肝癌”僅指 HCC。
為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝癌診療行為，2017 年 6月原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委公布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》，國(guó)家衛(wèi)生健康委于 2019 年12 月進(jìn)行了更新?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》反映了當(dāng)時(shí)我國(guó)肝癌診斷和多學(xué)科綜合治療以及研究的狀況，對(duì)規(guī)范肝癌的診療行為、改善肝癌患者預(yù)后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019 年版）》發(fā)布，國(guó)內(nèi)、外在肝癌的診斷、分期及治療方面出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國(guó)國(guó)情的研究成果相繼問世。為此，國(guó)家衛(wèi)生健康委委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)聯(lián)合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)超聲醫(yī)學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師
協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)等組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合肝癌臨床診治和研究的最新實(shí)踐，再次修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》，旨在推動(dòng)落實(shí)并達(dá)成《“健康中國(guó) 2030”規(guī)劃綱要》中肝癌患者 5 年生存率提高 15% 的目標(biāo)。
證據(jù)評(píng)價(jià)與推薦意見分級(jí)、制定和評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations, Assessment,Development and Evaluation, GRADE）方法學(xué)，是目前使用最廣泛的證據(jù)評(píng)價(jià)和推薦意見分級(jí)系統(tǒng)[5]。GRADE 系統(tǒng)包括兩部分，第一部分為證據(jù)評(píng)價(jià)，根據(jù)證據(jù)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚，GRADE 系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低 4 個(gè)水平[6]。第二部分為推薦意見分級(jí)，GRADE 系統(tǒng)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊平衡、證據(jù)質(zhì)量、價(jià)值觀念與偏好以及成本與資源耗費(fèi)等因素來制定推薦意見，并且將推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦（有條件推薦）2 種[7]。醫(yī)學(xué)干預(yù)的利弊差別越大，證據(jù)質(zhì)量越高、價(jià)值觀念與偏好越清晰越趨同、成本與資源耗費(fèi)越小，則越應(yīng)該考慮強(qiáng)推薦。反之，則應(yīng)考慮弱推薦（有條件推薦）。本指南中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照了上述GRADE 分級(jí)的指導(dǎo)原則，采用了《牛津循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí) 2011版》（OCEBM Levels of Evidence）作為輔助工具來具體執(zhí)行證據(jù)分級(jí)（附錄 1）。在從證據(jù)轉(zhuǎn)換成推薦意見的方法上，專家組主要參考了上述的GRADE 對(duì)推薦意見分級(jí)的指導(dǎo)原則，但是同時(shí)結(jié)合了 ASCO 指南的分級(jí)方案[8] 對(duì)推薦意見分級(jí)做了相應(yīng)的修改（附錄 2）。最終將推薦強(qiáng)度分為三個(gè)等級(jí)，分別是強(qiáng)推薦、中等程度推薦和弱推薦。強(qiáng)推薦代表專家組對(duì)該推薦意見反映了最佳臨床實(shí)踐有很高的信心，絕大多數(shù)甚至所有的目標(biāo)用戶均應(yīng)采納該推薦意見。中等程度推薦代表專家組對(duì)該推薦意見反映了最佳臨床實(shí)踐有中等程度的信心，多數(shù)目標(biāo)用戶會(huì)采納該推薦意見，但是執(zhí)行過程中應(yīng)注意考慮醫(yī)患共同決策。弱推薦代表專家組對(duì)該推薦意見反映了最佳臨床實(shí)踐有一定的信心，但是應(yīng)該有條件地應(yīng)用于目標(biāo)群體，強(qiáng)調(diào)醫(yī)患共同決策。
二、篩查和診斷
（一）肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)。對(duì)肝癌高危人群的篩查與監(jiān)測(cè)，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵[9]。肝癌高危人群的快速、便捷識(shí)別是實(shí)施大范圍肝癌篩查的前提，而對(duì)人群肝癌風(fēng)險(xiǎn)的分層評(píng)估是制定不同肝癌篩查策略的基礎(chǔ)。在我國(guó)，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）和/ 或丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV） 感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡＞ 40 歲的男性。目前，盡管抗 HBV 和抗 HCV 治療可以顯著降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是仍然無法完全避免肝癌的發(fā)生[10]。由我國(guó)學(xué)者研發(fā)的適用于多種慢性肝病和各種族的肝癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型aMAP 評(píng)分（age-Male-AlBi-Platelets score），可以便捷地將肝病人群分為肝癌低風(fēng)險(xiǎn)（0 ～ 50 分）、中風(fēng)險(xiǎn)（50 ～ 60 分）和高風(fēng)險(xiǎn)（60 ～ 100 分）組，各組肝癌的年發(fā)生率分別為 0-0.2%、0.4%-1% 和1.6%-4%，有助于確定肝癌的高風(fēng)險(xiǎn)人群[11]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。借助于肝臟超聲顯像和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔 6 個(gè)月進(jìn)行 1 次檢查 [9]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。通過實(shí)現(xiàn)社區(qū)、醫(yī)院一體化篩查新模式[12]，做到應(yīng)篩盡篩、應(yīng)治早治。
（二）肝癌的影像學(xué)檢查。
各種影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、全面評(píng)估。
1. 超聲顯像。
超聲顯像具有便捷、實(shí)時(shí)、無創(chuàng)和無放射輻射等優(yōu)勢(shì)，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)灰階超聲顯像可以早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性，初步判斷良性或惡性。同時(shí)，灰階超聲顯像可以全面篩查肝內(nèi)或腹腔內(nèi)其他臟器是否有轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可以觀察病灶血供狀況，輔助判斷病灶良惡性，顯示病灶與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系以及有無肝內(nèi)血管侵犯，也可以初步判斷肝癌局部治療后的療效情況。超聲造影檢查可以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察肝腫瘤血流灌注的變化，鑒別診斷不同性質(zhì)的肝臟腫瘤，術(shù)中應(yīng)用可敏感檢出隱匿性的小病灶、實(shí)時(shí)引導(dǎo)局部治療，術(shù)后評(píng)估肝癌局部治療的療效等[13-16]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）。超聲聯(lián)合影像導(dǎo)航技術(shù)為肝癌，尤其是常規(guī)超聲顯像無法顯示的隱匿性肝癌的精準(zhǔn)定位和消融提供了有效的技術(shù)手段[13，17]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 B）。超聲剪切波彈性成像可以定量評(píng)估肝腫瘤的組織硬度及周邊肝實(shí)質(zhì)的纖維化/ 硬化程度，為規(guī)劃合理的肝癌治療方案提供有用的信息[18]（證據(jù)等級(jí)4，推薦 B）。多模態(tài)超聲顯像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，為肝癌精準(zhǔn)的術(shù)前診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評(píng)估起到了重要作用。
2. CT 和MRI。
動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、多參數(shù) MRI 掃描是肝臟超聲和/ 或血清AFP 篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。CT/MR（釓噴酸葡胺/ 釓貝葡胺）動(dòng)態(tài)增強(qiáng) 3 期掃描包括：動(dòng)脈晚期（門靜脈開始強(qiáng)化；通常注射對(duì)比劑后 35 s 左右掃描）、門脈期（門靜脈已完全強(qiáng)化；肝靜脈可見對(duì)比劑充盈；肝實(shí)質(zhì)通常達(dá)到強(qiáng)化峰值；通常注射對(duì)比劑后 60 ～ 90 s 掃描）、延遲期（門靜脈、肝靜脈均有強(qiáng)化但低于門脈期；肝實(shí)質(zhì)可見強(qiáng)化但低于門脈期；通常注射對(duì)比劑后 3 min 掃描）。肝細(xì)胞特異性磁共振對(duì)比劑（釓塞酸二鈉，Gd-EOB-DTPA）動(dòng)態(tài)增強(qiáng) 4 期掃描包括：動(dòng)脈晚期（同上）、門脈期（同上）、移行期（肝臟血管和肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度相同；肝臟強(qiáng)化是由細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外協(xié)同作用產(chǎn)生；通常在注射 Gd-EOB-DTPA 2 ～ 5 min 后掃描）、肝膽特異期（肝臟實(shí)質(zhì)信號(hào)高于肝血管；對(duì)比劑經(jīng)由膽管系統(tǒng)排泄；通常在注射釓塞酸二鈉 20 min 后掃描）。
目前肝臟 CT 平掃及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描除常見應(yīng)用于肝癌的臨床診斷及分期外， 也應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)， 特別是觀察經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（Transcatheter arterialchemoembolization, TACE）后碘油沉積狀況有優(yōu)勢(shì)。基于術(shù)前CT 的影像組學(xué)技術(shù)也可以用于預(yù)測(cè)首次TACE 治療的療效[19]。同時(shí)，借助 CT后處理技術(shù)可以進(jìn)行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測(cè)量、肺臟和骨骼等其他臟器組織轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)，已廣泛應(yīng)用于臨床。
肝臟多參數(shù) MRI 具有無輻射影響、組織分辨率高、可以多方位多序列多參數(shù)成像等優(yōu)勢(shì)，且具有形態(tài)結(jié)合功能（包括彌散加權(quán)成像等）綜合成像技術(shù)能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)。多參數(shù)MRI 對(duì)直徑≤ 2.0 cm 肝癌的檢出和診斷能力優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT[20，21]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。多參數(shù) MRI 在評(píng)價(jià)肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或腹膜后間隙淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面，較動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT 具有優(yōu)勢(shì)。采用多參數(shù) MRI 掃描對(duì)于肝癌局部治療療效的評(píng)價(jià)時(shí)，推薦使用修訂后實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Modified response evaluationcriteria in solid tumor, mRECIST）加 T2 加權(quán)成像及彌散加權(quán)成像進(jìn)行綜合判斷。 肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式[22-24]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦A）。動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT 和多參數(shù) MRI 動(dòng)脈期（主要在動(dòng)脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門脈期和/或延遲期肝腫瘤強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)。 “快進(jìn)”為非環(huán)形強(qiáng)化，“快出”為非周邊廓清?！翱爝M(jìn)”在動(dòng)脈晚期觀察，“快出”在門脈期及延遲期觀察。Gd-EOB-DTPA 只能在門脈期觀察“快出”征象，移行期及肝膽特異期“快出”征象可以作為輔助惡性征象。Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng) MRI 檢查顯示：肝腫瘤動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號(hào)。 5%～ 12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可以呈吸收對(duì)比劑的稍高信號(hào)[25]。肝癌多參數(shù) MRI 掃描，尤其用于診斷腫瘤直徑≤ 2.0 cm/ ＜ 1.0 cm 肝癌，強(qiáng)調(diào)尚需要結(jié)合其他征象（如包膜樣強(qiáng)化、 T2 加權(quán)成像中等信號(hào)和彌散受限等）及超閾值增長(zhǎng)[6 個(gè)月內(nèi)（含）病灶最大直徑增大 50%（含）] 進(jìn)行綜合判斷[26]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）。包膜樣強(qiáng)化定義為：光滑，均勻，邊界清晰，大部分或全部包繞病灶，特別在門脈期、延遲期或移行期表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化。Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng)MRI 檢查聯(lián)合應(yīng)用肝膽特異期低信號(hào)、動(dòng)脈期強(qiáng)化和擴(kuò)散受限征象可以明顯提高直徑＜1.0 cm 肝癌的診斷敏感性[27-31（] 證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B），尤其肝硬化患者強(qiáng)烈推薦采用該方法，同時(shí)有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)（High-grade dysplastic nodules, HGDN）等癌前病變[32]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦B）?；诟伟〤T 和/ 或MRI 信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（患者治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)等）[33]。對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)肝癌微血管侵犯（Microvascular invasion, MVI），影像學(xué)征象特異性高但敏感性較低，列線圖及影像組學(xué)模型是術(shù)前預(yù)測(cè) MVI 的可能突破點(diǎn)[34-36]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦B）。
3. 數(shù)字減影血管造影。
數(shù)字減影血管造影（Digital subtractionangiography, DSA) 是一種微創(chuàng)性檢查，采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈進(jìn)行 DSA 檢查。該技術(shù)更多地用于肝癌局部治療或肝癌自發(fā)破裂出血的治療等。DSA 檢查可以顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可以明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。
4. 核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查。
（1）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（Positronemission tomography-CT, PET-CT）、氟-18- 氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG）PET-CT 全身顯像的優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，通過一次檢查能夠全面評(píng)價(jià)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[37，38]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）；②再分期，因 PET-CT 功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可以準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶[39]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）；③對(duì)于抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效評(píng)價(jià)更加
敏感、準(zhǔn)確[40，41]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）；④指導(dǎo)放射治療生物靶區(qū)的勾畫、確定穿刺活檢部位[39]；⑤評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度和預(yù)后[42-45] （證據(jù)等級(jí) 1，推薦 B）。PET-CT 對(duì)肝癌的診斷敏感性和特異性有限，可作為其他影像學(xué)檢查的輔助和補(bǔ)充，在肝癌的分期、再分期和療效評(píng)價(jià)等方面具有優(yōu)勢(shì)。采用碳-11 標(biāo)記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）等顯像劑PET 顯像可以提高對(duì)高分化肝癌診斷的靈敏度，與 18F-FDG PET-CT 顯像具有互補(bǔ)作用[46，47]。
（2）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（ Singlephoton emission computed tomography-CT, SPECTCT）：SPECT-CT 已逐漸替代 SPECT 成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部 SPECT-CT 融合影像檢查，可以同時(shí)獲得病灶部位的 SPECT 和診斷 CT 圖像，診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高[48（] 證據(jù)等級(jí) 3，推薦A）。
（3）正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層磁共振成像（Positronemission tomography-MRI, PET-MRI）： 一次 PETMRI檢查可以同時(shí)獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度 [49]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦C）。
（三）肝癌的血液學(xué)分子標(biāo)志物。
血清 AFP 是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。血清 AFP ≥ 400 μg/L，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌；而血清 AFP 輕度升高者，應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查或進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。異常凝血酶原（Proteininduced by vitamin K absence/antagonist-II, PIVKAII;Des-gamma carboxyprothrombin, DCP）、血漿游離微RNA（microRNA, miRNA）[50] 和血清甲胎蛋白異質(zhì)
體（Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3）也可以作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對(duì)于血清 AFP 陰性人群（證據(jù)等級(jí)1，推薦A）?；谛詣e、年齡、AFP、PIVKAII 和 AFP-L3 構(gòu)建的 GALAD 模型在診斷早期肝癌的敏感性和特異性分別為 85.6% 和 93.3%，有助于 AFP 陰性肝癌的早期診斷[51]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。目前已有基于中國(guó)人群大樣本數(shù)據(jù)的優(yōu)化的類 GALAD 模型用于肝癌的早期診斷?；?7 個(gè) miRNA 的檢測(cè)試劑盒診斷肝癌的敏感性和特異性分別為 86.1% 和76.8%，對(duì) AFP 陰性肝癌的敏感性和特異性分別為77.7 % 和 84.5%[50]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。肝癌早期診斷及療效評(píng)價(jià)的其他新型血液學(xué)分子標(biāo)志物介紹，參見附錄 3。
（四）肝癌的穿刺活檢。
具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[23，52-54]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A），特別是對(duì)于具有外科手術(shù)指征的肝癌患者。能夠手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌患者，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤破裂出血、播散風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可以明確病灶性質(zhì)及肝癌分子分型[59]，為明確肝病病因、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后和進(jìn)行研究提供有價(jià)值的信息，故應(yīng)根據(jù)肝病灶穿刺活檢的患者受益、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)師操作經(jīng)驗(yàn)綜合評(píng)估穿刺活檢的必要性。
肝病灶穿刺活檢通常在超聲或 CT 引導(dǎo)下進(jìn)行，可以采用 18G 或 16G 肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織。其主要風(fēng)險(xiǎn)是可能引起出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和出凝血功能，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的患者，應(yīng)避免肝病灶穿刺活檢。穿刺路徑應(yīng)盡可能經(jīng)過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結(jié)節(jié)。穿刺部位應(yīng)選擇影像檢查顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準(zhǔn)確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學(xué)診斷也存在一定的假陰性率，特別是對(duì)于直徑≤ 2 cm 的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結(jié)果并不能完全排除肝癌的可能，仍需觀察和定期隨訪。對(duì)于活檢組織取樣過少、病理結(jié)果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的患者，可以重復(fù)進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。
要點(diǎn)論述
（1）借助肝臟超聲顯像聯(lián)合血清AFP 進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔 6 個(gè)月進(jìn)行 1次檢查。
（2）動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、多參數(shù) MRI 掃描是肝臟超聲顯像和/ 或血清AFP 篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。
（3）肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式。
（4）肝臟多參數(shù)MRI 檢查是肝癌臨床診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)。
（5）PET-CT 掃描有助于對(duì)肝癌進(jìn)行分期及療效評(píng)價(jià)。
（6）血清AFP 是診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。對(duì)血清 AFP 陰性人群，可以借助 PIVKAII、miRNA 檢測(cè)試劑盒、AFP-L3 和類GALAD 模型進(jìn)行早期診斷。
（7）具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。
（五）肝癌的病理學(xué)診斷。
1. 肝癌病理診斷術(shù)語。
原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包括HCC、ICC 和cHCC-CCA。
（1）HCC：是指肝細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。不推薦使用“肝細(xì)胞肝癌”或“肝細(xì)胞性肝癌”的病理診斷名稱。
（2）ICC：是指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。組織學(xué)上可以分為：①大膽管型：起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺管口徑大而不規(guī)則；②小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細(xì)膽管，腺管口徑小而較規(guī)則，或可呈管腔閉合的實(shí)性細(xì)條索狀。有研究顯示，上述兩種亞型ICC 的生物學(xué)行為和基因表型特點(diǎn)也有所不同，小膽管型患者的臨床預(yù)后好于大膽管型。
關(guān)于HCC 和ICC 的分子分型的臨床和病理學(xué)意義多處在研究和論證階段，但近年來有研究顯示，EB 病毒相關(guān)的 ICC 具有特殊的臨床病理、免疫微環(huán)境及分子特征，預(yù)后較好并對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有較好的獲益，有望成為新的亞型[55]；而丙糖磷酸異構(gòu)酶1 在ICC 組織中高表達(dá)是評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有用指標(biāo)等[56]。2019 版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》已不推薦對(duì) ICC 使用“膽管細(xì)胞（Cholangiocellular carcinoma 和Cholangiolocellular carcinoma）”的病理診斷名稱[57]。ICC 的大體取材和鏡下檢查要求主要參照 HCC。
（3）cHCC-CCA：是指在同一個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時(shí)出現(xiàn) HCC 和 ICC 兩種組織成分，不包括碰撞癌。雖然有學(xué)者建議以兩種腫瘤成分占比分別≥ 30%作為 cHCC-CCA 的病理診斷標(biāo)準(zhǔn) [58]，但是目前還沒有國(guó)際統(tǒng)一的 cHCC-CCA 中HCC 和ICC 兩種腫瘤成分比例的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。為此，建議在cHCCCCA病理診斷時(shí)對(duì)兩種腫瘤成分的比例狀況加以標(biāo)注，以供臨床評(píng)估腫瘤生物學(xué)特性和制定診療方案時(shí)參考。
2. 肝癌病理診斷規(guī)范。
肝癌病理診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理檢查和病理報(bào)告等部分組成[58，59]。
（1）標(biāo)本處理要點(diǎn)：①手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理檢查申請(qǐng)單上明確標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對(duì)手術(shù)切緣和重要病變可以用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能在離體 30 min 以內(nèi)將腫瘤標(biāo)本完整地送達(dá)病理科切開固定。組織庫(kù)留取標(biāo)本時(shí)應(yīng)在病理科的指導(dǎo)下進(jìn)行以保證取材的準(zhǔn)確性，并應(yīng)首先滿足病理診斷的需要； ③ 4% 中性甲醛（10% 中性福爾馬林） 溶液固定 12-24 h。
（2）標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域。為此，要求采用 7點(diǎn)基線取材法（圖 1），在腫瘤的時(shí)鐘位 12 點(diǎn)、3 點(diǎn)、6 點(diǎn)和 9 點(diǎn)位置上于癌與癌旁肝組織交界處按 1:1 取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊；對(duì)距腫瘤邊緣≤ 1 cm（近癌旁）和＞ 1 cm（遠(yuǎn)癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材 1 塊。對(duì)于單個(gè)腫瘤
最大直徑≤ 3 cm 的小肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮[60，61]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦A）。
注：A、B、C、D：分別對(duì)應(yīng)腫瘤時(shí)鐘位 12 點(diǎn)、3 點(diǎn)、6 點(diǎn)和 9 點(diǎn)
的癌與癌旁肝組織交界處；E：腫瘤區(qū)域；F：近癌旁肝組織區(qū)域；
G：遠(yuǎn)癌旁肝組織區(qū)域
圖 1 肝臟腫瘤標(biāo)本基線取材部位示意圖
3. 肝癌病理檢查要點(diǎn)。
（1）大體標(biāo)本觀察與描述[62]：對(duì)送檢的所有手術(shù)標(biāo)本全面觀察，重點(diǎn)描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。
（2）顯微鏡下觀察與描述[62]：對(duì)所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照 2019 版《WHO 消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》[58]，重點(diǎn)描述以下內(nèi)容：肝癌的分化程度：可以采用國(guó)際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(jí)（I ～ IV）分級(jí)法或 WHO 推薦的高中低分化。肝癌的組織學(xué)形態(tài)：常見有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等；
肝癌的特殊亞型：如纖維板層型、硬化型、透明細(xì)胞型、富脂型、巨梁型、嫌色型、富中性粒細(xì)胞型、富淋巴細(xì)胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動(dòng)脈化療栓塞治療后）、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；肝癌生長(zhǎng)方式：包括癌周浸潤(rùn)、包膜侵犯或突破、 MVI 和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；慢性肝病評(píng)估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡(jiǎn)便的Scheuer評(píng)分系統(tǒng)和中國(guó)慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)[63-65]。
（3）MVI 診斷：MVI 是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)[66]，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最為多見，在ICC 可有淋巴管侵犯。病理分級(jí)方法：M0：未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤ 5 個(gè) MVI，且均發(fā)生于近癌旁肝組織（≤ 1 cm）；M2（高危組）：＞ 5 個(gè)MVI，或 MVI 發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（＞ 1 cm）[67]。MVI 和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移過程的不同演進(jìn)階段，當(dāng)癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星結(jié)節(jié)或衛(wèi)星灶與MVI 難以區(qū)分時(shí)，可一并計(jì)入 MVI 病理分級(jí)。MVI是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)[58，59，68-70]，應(yīng)作為組織病理學(xué)常規(guī)檢查的指標(biāo)（證據(jù)等級(jí)2，推薦A）。
4. 免疫組織化學(xué)檢查。
肝癌免疫組化檢查的主要目的是：①肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤之間的鑒別；② HCC 與ICC 以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；③原發(fā)性肝癌與轉(zhuǎn)移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學(xué)類型的高度異質(zhì)性，現(xiàn)有的肝癌細(xì)胞蛋白標(biāo)志物在診斷的特異性和敏感性上均存在某種程度的不足，常需要合理組合、客觀評(píng)估，有時(shí)還需要與
其他系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)志物聯(lián)合使用。
（1）HCC：
以下標(biāo)志物對(duì)肝細(xì)胞標(biāo)記陽(yáng)性，有助于提示肝細(xì)胞來源的腫瘤，但不能作為區(qū)別肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤的依據(jù)。
①精氨酸酶-1：肝細(xì)胞漿/ 胞核染色。
②肝細(xì)胞抗原：肝細(xì)胞漿染色。
③肝細(xì)胞膜毛細(xì)膽管特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細(xì)胞膜的毛細(xì)膽管面出現(xiàn)特異性染色，有助于確認(rèn)肝細(xì)胞性腫瘤。
以下標(biāo)志物有助于肝細(xì)胞良性、惡性腫瘤的鑒別。
①磷脂酰肌醇蛋白-3：肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿及細(xì)胞膜染色。
② CD34：CD34 免疫組化染色雖然并不直接標(biāo)記肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，但可以顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點(diǎn)：如肝細(xì)胞癌為彌漫型、膽管癌為稀疏型、肝細(xì)胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結(jié)節(jié)性增生為條索型等，結(jié)合腫瘤組織學(xué)形態(tài)有助于鑒別診斷。
③熱休克蛋白70：肝細(xì)胞癌細(xì)胞漿或細(xì)胞核染色。
④谷氨酰胺合成酶：肝細(xì)胞癌多呈彌漫性細(xì)胞漿強(qiáng)陽(yáng)性；部分肝細(xì)胞腺瘤，特別是β 聯(lián)蛋白突變激活型肝細(xì)胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽(yáng)性；在HGDN 為中等強(qiáng)度灶性染色，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜ 50%；在肝局灶性結(jié)節(jié)性增生呈特征性不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細(xì)胞染色，這些特點(diǎn)有助于鑒別診斷。
（2）ICC：
①上皮細(xì)胞表面糖蛋白（MOC31）：膽管癌細(xì)胞膜染色。
②細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）7/CK19：膽管癌細(xì)胞胞漿染色。
③黏液蛋白-1（muc-1）：膽管癌細(xì)胞膜染色。上述標(biāo)志物陽(yáng)性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管上皮也可以陽(yáng)性表達(dá)，需注意鑒別。
（3）cHCC-CCA：
HCC 和 ICC 兩種成分分別表達(dá)上述各自腫瘤的標(biāo)志物。此外，CD56、CD117 和上皮細(xì)胞黏附分子（Epithelial cell adhesion molecule, EpCAM）等標(biāo)志物陽(yáng)性表達(dá)則可能提示腫瘤伴有干細(xì)胞分化特征，侵襲性更強(qiáng)。
5. 轉(zhuǎn)化/ 新輔助治療后切除肝癌標(biāo)本的病理評(píng)估。
（1）標(biāo)本取材。
對(duì)于臨床標(biāo)注有術(shù)前行轉(zhuǎn)化/ 新輔助治療的肝癌切除標(biāo)本，可以按以下流程處理：在腫瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處切開并測(cè)量三維尺寸?！?3 cm 小肝癌應(yīng)全部取材；而＞ 3 cm 的腫瘤應(yīng)在最大直徑處按 0.5-1 cm 間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性的切面進(jìn)行取材，注意在取材時(shí)同時(shí)留取腫瘤床
及周邊肝組織以相互對(duì)照，也可以對(duì)大體標(biāo)本照相用于組織學(xué)觀察的對(duì)照。
（2）鏡下評(píng)估。
主要評(píng)估肝癌切除標(biāo)本腫瘤床的 3 種成分比例：①壞死腫瘤；②存活腫瘤；③腫瘤間質(zhì)（纖維組織及炎癥）。腫瘤床的這 3 個(gè)面積之和等于100%。在病理報(bào)告中應(yīng)標(biāo)注取材數(shù)量，在評(píng)估每張切片上述 3 種成分百分比的基礎(chǔ)上，取均值確定殘存腫瘤的總百分比。
（3）完全病理緩解和明顯病理緩解評(píng)估：是評(píng)價(jià)術(shù)前治療療效和探討最佳手術(shù)時(shí)機(jī)的重要病理指標(biāo)。完全病理緩解（Complete pathologic response,CPR）：是指在術(shù)前治療后，完整評(píng)估腫瘤床標(biāo)本的組織學(xué)后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細(xì)胞。明顯病理緩解（Major pathologic response,MPR）：是指在術(shù)前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨床預(yù)后的閾值以下。在肺癌研究中常將 MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞減少到≤10%[71]，這與肝癌術(shù)前經(jīng) TACE 治療后，腫瘤壞死程度與預(yù)后的相關(guān)性研究結(jié)果也相[72]。MPR 具體閾值有待進(jìn)一步的臨床研究確認(rèn)。建議對(duì)初診為 MPR 的腫瘤標(biāo)本進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍加以明確。
（4）對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后肝癌標(biāo)本壞死程度的組織學(xué)評(píng)估方法，可參考借鑒一些開展相關(guān)研究較多的腫瘤類型[73]，在工作中不斷加深對(duì)肝癌組織學(xué)特點(diǎn)的了解，同時(shí)注意觀察癌周肝組織有無免疫相關(guān)性肝損傷，包括肝細(xì)胞損傷、小葉內(nèi)肝炎及膽管炎等。
6. 肝癌病理診斷報(bào)告。
主要由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部分組成，必要時(shí)還可以向臨床提出說明和建議（附錄 4）。此外，還可以附有與肝癌克隆起源檢測(cè)、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、生物學(xué)行為評(píng)估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。
要點(diǎn)概述
（1）肝癌切除標(biāo)本的規(guī)范化處理和及時(shí)送檢對(duì)保持組織和細(xì)胞的完整及正確病理診斷十分重要。
（2）肝癌標(biāo)本取材應(yīng)遵循“七點(diǎn)基線取材”的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的病理生物學(xué)特征信息。
（3）肝癌病理學(xué)診斷報(bào)告內(nèi)容應(yīng)規(guī)范全面，應(yīng)特別重視影響對(duì)肝癌預(yù)后的重要因素——MVI的診斷和病理分級(jí)評(píng)估。
（六）肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖。
結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)志物，依據(jù)路線圖的步驟對(duì)肝癌進(jìn)行臨床診斷（圖 2）。
1. 有 HBV 或 HCV 感染，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔 6 個(gè)月進(jìn)行 1 次超聲檢查及血清 AFP 檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤ 2 cm 結(jié)節(jié)，多參數(shù) MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、超聲造影或肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑 Gd-EOB-DTPA 增強(qiáng) MRI 4 項(xiàng)檢查中至少有 2 項(xiàng)顯示動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門脈期和/ 或延遲期肝內(nèi)病灶強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)即“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可以做出肝癌的臨床診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞ 2 cm 結(jié)節(jié)，則上述 4 種影像學(xué)檢查中只要有 1 項(xiàng)典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。
2. 有 HBV 或 HCV 感染，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤ 2 cm 結(jié)節(jié)，若上述 4 種影像學(xué)檢查中無或只有 1 項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可以進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每 2 ～ 3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清 AFP 水平以明確診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞ 2 cm 的結(jié)節(jié)，上述4 種影像學(xué)檢查無典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝病
灶穿刺活檢或每 2 ～ 3 個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP 水平以明確診斷。
3. 有 HBV 或 HCV 感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清 AFP 升高，特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；若上述 4 種影像學(xué)檢查中只要有 1 項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌；如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪血清AFP 變化以及每隔2 ～ 3 個(gè)月進(jìn)行1 次影像學(xué)復(fù)查。
注：
典型表現(xiàn)：動(dòng)脈期（主要?jiǎng)用}晚期）病灶明顯強(qiáng)化，門靜脈和/ 或延遲期強(qiáng)化下降，呈“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式。
不典型表現(xiàn)：缺乏動(dòng)脈期病灶強(qiáng)化或門靜脈和延遲期強(qiáng)化沒有下降或下降不明顯，甚至強(qiáng)化稍有增加等。
US：超聲檢查。
MRI：多參數(shù) MRI。CT：CT 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。
CEUS：超聲造影，使用超聲對(duì)比劑實(shí)時(shí)觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。
EOB-MRI：肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強(qiáng)磁共振掃描。
AFP(+)：超過血清 AFP 檢測(cè)正常值。
三、分 期
肝癌的分期對(duì)于治療方案的選擇、預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。國(guó)外有多種分期方案， 如：BCLC、TNM、JSH 和 APASL 等。結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)患者體力活動(dòng)狀態(tài)（Performance status, PS）、肝腫瘤及肝功能情況，建立中國(guó)肝癌的分期方案（China liver cancerstaging, CNLC），包括：CNLC Ia 期、Ib 期、IIa 期、IIb 期、IIIa 期、IIIb 期、IV 期，具體分期方案描述見圖 3。CNLC Ia 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑≤ 5 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；CNLC Ib 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑＞ 5 cm，或 2 ～ 3 個(gè)腫瘤、最大直徑≤ 3 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；CNLC IIa 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，2 ～ 3 個(gè)腫瘤、最大直徑＞ 3 cm，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；CNLC IIb 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，腫瘤數(shù)目≥ 4 個(gè)、腫瘤直徑不論，無影像學(xué)可見血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移；CNLC IIIa 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，腫瘤情況不論、有影像學(xué)可見血管癌栓而無肝外轉(zhuǎn)移；CNLC IIIb 期：PS 0-2 分，肝功能 Child-PughA/B 級(jí)，腫瘤情況不論、有無影像學(xué)可見血管癌栓不論、有肝外轉(zhuǎn)移；CNLC IV 期：PS 3-4 分， 或肝功能Child-
Pugh C 級(jí)，腫瘤情況不論、有無影像學(xué)可見血管癌栓不論、有無肝外轉(zhuǎn)移不論。
注：
系統(tǒng)抗腫瘤治療包括：
一線治療：阿替利珠單抗+ 貝伐單抗、信迪利單抗+ 貝伐單抗類似物（達(dá)攸同）；多納非尼、侖伐替尼、索拉非尼；FOLFOX4
二線治療：瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗
四、治療
肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多學(xué)科參與、多種治療方法共存，常見治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、消融治療、TACE、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等多種手段，針對(duì)不同分期的肝癌患者選擇合理的治療方法可以使療效最大化。合理治療方法的選擇需要有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。目前，有序組合的規(guī)范化綜合療法治療肝癌的長(zhǎng)期療效最佳，但是基于不同治療手段的現(xiàn)行分科診療體制與實(shí)現(xiàn)規(guī)范化綜合療法之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（Multidisciplinary teamm, MDT）的診療模式，特別是對(duì)疑難復(fù)雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流、提高整體療效。建議肝癌MDT 管理應(yīng)圍繞國(guó)家衛(wèi)健委肝癌診療質(zhì)控核
心指標(biāo)開展工作，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平以及各醫(yī)院醫(yī)療能力和條件的差異。
（一）外科治療。
肝癌的外科治療是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。
1. 肝切除術(shù)的基本原則。
（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；
（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低死亡率。
2. 術(shù)前患者的全身情況及肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估。
在術(shù)前應(yīng)對(duì)患者的全身情況、肝臟儲(chǔ)備功能及肝臟腫瘤情況（分期及位置）進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，常采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評(píng)分（ECOG PS）評(píng)估患者的全身情況；采用肝功能Child-Pugh 評(píng)分、吲哚菁綠（Indocyanine green,ICG）清除試驗(yàn)或瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度，評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能情況[74-79]。研究結(jié)果提示：經(jīng)過選擇的合并門靜脈高壓癥的肝癌患者，仍可以接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長(zhǎng)期生存優(yōu)于接受其他治療[80，81]。因此，更為精確地評(píng)價(jià)門靜脈高壓的程度（如肝靜脈壓力梯度測(cè)定等）[82，83]，有助于篩選適合手術(shù)切除的患者。如預(yù)期保留肝臟組織體積較小，則采用 CT、MRI 或肝臟三維重建測(cè)定剩余肝臟體積，并計(jì)算剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比[75]。通常認(rèn)為，肝功能 Child-PughA 級(jí)、ICG 15 min 滯留率（ICG-R15) ＜ 30% 是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的 40% 以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或 30% 以上（無肝肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。
3. 肝癌切除的適應(yīng)證。
（1）肝臟儲(chǔ)備功能良好的 CNLC Ia 期、Ib 期和IIa 期肝癌的首選治療方式是手術(shù)切除。既往研究結(jié)果顯示，對(duì)于直徑≤ 3 cm 肝癌，手術(shù)切除和射頻消融治療療效無顯著差異[84，85]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 B），但是新近的研究顯示手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率顯著低于射頻消融后[86，87]，且手術(shù)切除的遠(yuǎn)期療效更好[88-90]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。即使對(duì)于復(fù)發(fā)性肝癌，手術(shù)切除的預(yù)后仍然優(yōu)于射頻消融[91]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。
（2）對(duì)于 CNLC IIb 期肝癌患者，多數(shù)情況下不宜首選手術(shù)切除，而以 TACE 為主的非手術(shù)治療為首選。如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可以同時(shí)行術(shù)中消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數(shù)目＞ 3 個(gè)，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療更好的效果[92，93]，因此也推薦手術(shù)切除（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B），但是需更為謹(jǐn)慎地進(jìn)行術(shù)前多學(xué)科評(píng)估。
（3）對(duì)于 CNLC IIIa 期肝癌，絕大多數(shù)不宜首選手術(shù)切除，而以系統(tǒng)抗腫瘤治療為主的非手術(shù)治療為首選。如符合以下情況也可以考慮手術(shù)切除：①合并門靜脈分支癌栓（程氏分型I/II 型）者（附錄 5），若腫瘤局限于半肝或肝臟同側(cè)，可以考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再實(shí)施 TACE 治療、門靜脈化療或其他系統(tǒng)抗腫瘤治療；門靜脈主干癌栓（程氏分型III 型）者術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高，多數(shù)患者的術(shù)后生存不理想，因此不是手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)證[94]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）。對(duì)于可以切除的有門靜脈癌栓的肝癌患者，術(shù)前接受三維適形放射治療，可以改善術(shù)后生存[95]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 C）。②合并膽管癌栓但肝內(nèi)病灶亦可以切除者。③部分肝靜脈受侵犯但肝內(nèi)病灶可以切除者。
（4）對(duì)于伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（CNLCIIIb 期），可以考慮切除腫瘤的同時(shí)行肝門淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療。周圍臟器受侵犯可以一并切除者，也可以考慮手術(shù)切除。此外，對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術(shù)切除的肝癌，可以考慮行術(shù)中肝動(dòng)脈、門靜脈插管化療或術(shù)中其他的局部治療措施，或待手術(shù)創(chuàng)傷恢復(fù)后接受后續(xù) TACE 治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等非手術(shù)治療。
4. 肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)。
（1）術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界≥ 1 cm；如切緣＜ 1 cm，則切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。
（2）術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后 1-2 個(gè)月行超聲、CT、MRI 檢查（必須有其中兩項(xiàng)）未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清 AFP、 DCP 等血清腫瘤標(biāo)記物升高者，則要求術(shù)后 2 個(gè)月血清腫瘤標(biāo)記物定量測(cè)定，其水平降至正常范圍內(nèi)。切除術(shù)后血清腫瘤標(biāo)記物如 AFP下降速度，可以早期預(yù)測(cè)手術(shù)切除的徹底性[96]。
5. 手術(shù)切除技術(shù)。
常用的肝切除技術(shù)主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。術(shù)前三維可視化技術(shù)進(jìn)行個(gè)體化肝臟體積計(jì)算和虛擬肝切除有助于在實(shí)現(xiàn)腫瘤根治 性切除目標(biāo)的前提下，設(shè)計(jì)更為精準(zhǔn)的切除范圍和路徑以保護(hù)剩余肝臟的管道、保留足夠的殘肝體積[97-99]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。近年來，腹腔鏡肝臟外科飛速發(fā)展。腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[100]，其腫瘤學(xué)效果在經(jīng)過選擇的患者中與開腹肝切除術(shù)相當(dāng)[101]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 C）。腹腔鏡肝切除術(shù)其適應(yīng)證和禁忌證盡管原則上與開腹手術(shù)類似，但是仍然建議根據(jù)腫瘤大小、腫瘤部位、腫瘤數(shù)目、合并肝臟基礎(chǔ)疾病以及手術(shù)團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平等綜合評(píng)估、謹(jǐn)慎開展。對(duì)于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施該治療。應(yīng)用腹腔鏡超聲檢查結(jié)合吲哚菁綠熒光腫瘤顯像，可以有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶、標(biāo)記切除范圍從而獲得腫瘤陰性切緣[102]。解剖性切除與非解剖性切除均為常用的肝切除技術(shù)，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的腫瘤學(xué)效果。解剖性切除對(duì)于伴有MVI 的肝癌病例，相對(duì)于非解剖性切除，雖然總體生存沒有區(qū)別，但局部復(fù)發(fā)率更低[103，104]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）。有研究發(fā)現(xiàn)，寬切緣（≥ 1 cm 的切緣）的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除術(shù)[105，106]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A），特別是對(duì)于術(shù)前可預(yù)判存在MVI 的患者[107]。對(duì)于巨大肝癌，可以采用最后游離肝周韌帶的前徑路肝切除法[108]。對(duì)于多發(fā)性肝癌，可以采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融治療[109]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C）。對(duì)于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散[110]。對(duì)于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可以行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[111]。對(duì)于肝癌伴膽管癌栓者，切除肝臟腫瘤的同時(shí)聯(lián)合膽管切除，爭(zhēng)取獲得根治切除的機(jī)會(huì)[80，112，113]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 C）。對(duì)于開腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的肝癌，可以考慮僅行術(shù)中消融治療以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
6. 以手術(shù)為主的綜合治療策略?；诩韧拇笞诓±臄?shù)據(jù)，中晚期肝癌（CNLC IIb、IIIa、IIIb 期）手術(shù)后總體生存雖然不令人滿意，但在缺乏其他有效的治療手段的情況下，手術(shù)切除仍可以使部分患者獲益[80]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C）。當(dāng)前系統(tǒng)抗腫瘤治療與綜合治療取得了的長(zhǎng)足進(jìn)步，系統(tǒng)抗腫瘤治療和/ 或局部治療控制腫瘤的效果可以為中晚期肝癌患者行根治性切除、降低術(shù)后復(fù)發(fā)和改善預(yù)后提供更多可能[114]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 B）。因此，中晚期肝癌患者直接手術(shù)切除的策略需要重新認(rèn)識(shí)。探索中晚期肝癌以手術(shù)為主的綜合治療新策略已成為近期關(guān)注重點(diǎn)。
（1）潛在可切除肝癌的轉(zhuǎn)化治療。
轉(zhuǎn)化治療是將不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長(zhǎng)期生存的途徑之一[115]。對(duì)于潛在可以切除的肝癌，建議采用多模式、強(qiáng)度的抗腫瘤治療策略促其轉(zhuǎn)化[114，116-119]，同時(shí)必須兼顧治療的安全性和生活質(zhì)量[115]。
1）針對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)化治療
①系統(tǒng)抗腫瘤治療：系統(tǒng)抗腫瘤治療的單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用是中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療的主要方式之一[114]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 B）。肝癌緩解的深度、速度和持續(xù)時(shí)間及器官特異性的緩解，是影響后續(xù)治療決策的重要因素。不同的藥物組合對(duì)肝臟組織和后續(xù)手術(shù)安全性的影響，需要更多的探索。
②局部治療：包括 TACE[120] （證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）、肝動(dòng)脈置管持續(xù)化療灌注（Hepaticarterial infusion chemotherapy, HAIC）[121] （ 證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C等局部治療手段為初始不可切除肝癌患者創(chuàng)造潛在手術(shù)切除機(jī)會(huì)，并且能夠轉(zhuǎn)化為生存獲益。放射治療聯(lián)合 HAIC[122]、HAIC 聯(lián)合TACE[123] 可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率。系統(tǒng)抗腫瘤治療聯(lián)合局部治療有望獲得更高的腫瘤緩解和更高的轉(zhuǎn)化切除率[124]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 B）。
2）針對(duì)余肝體積不足的轉(zhuǎn)化治療
① 經(jīng)門靜脈栓塞（Portal vein embolization,PVE）腫瘤所在的半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[125]。 PVE 成功率為 60% ～ 80%，并發(fā)癥發(fā)生率約 10% ～ 20%。PVE 后余肝增生時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)（通常 4 ～ 6 周），約有 20% 以上患者因腫瘤進(jìn)展或余肝增生體積不足而失去手術(shù)機(jī)會(huì)（證據(jù)等級(jí) 3，推薦B）。
② 聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（Associating liver partition and portal vein ligationfor staged hepatectomy, ALPPS），適合于預(yù)期剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積小于 30% ～ 40% 的患者。近年來已出現(xiàn)多種ALPPS 改進(jìn)術(shù)式，主要集中于一期手術(shù)肝斷面分隔操作（部分分隔和使用射頻消融、微波、止血帶等方式分隔）以及采用腹腔鏡微創(chuàng)入路行ALPPS[126，127]。術(shù)前評(píng)估非常重要，需要綜合考慮肝硬化程度、患者年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力等[128]。ALPPS 術(shù)可以在短期內(nèi)提高肝癌的切除率，快速誘導(dǎo)余肝增生的能力優(yōu)于PVE[129（] 證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）；因兩期手術(shù)間隔短，故能最大程度減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，腫瘤切除率達(dá)95% ~100%。研究結(jié)果顯示，ALPPS 治療巨大或多發(fā)肝癌的效果優(yōu)于TACE[130]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦B）。需注意短期內(nèi)兩次手術(shù)的創(chuàng)傷以及二期手術(shù)失敗的可能性，建議謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對(duì)象并由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師施行 ALPPS 術(shù)。另外，對(duì)于老年肝癌患者慎行ALPPS 術(shù)。
（2）新輔助治療。
根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的定義，新輔助治療是在主要治療（通常是外科手術(shù)）之前縮小腫瘤的治療，常見的新輔助治療包括系統(tǒng)抗腫瘤治療、介入治療、放射治療等，其目標(biāo)是減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)術(shù)后生存。對(duì)于可以切除的中晚期肝癌（CNLC IIb、IIIa 期），通過新輔助治療將腫瘤學(xué)特征較差的肝癌轉(zhuǎn)化為腫瘤學(xué)特征較好的肝癌，從而減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。如可手術(shù)切除肝癌合并門靜脈癌栓者，術(shù)前行三維適形放射治療可以提高療效[95]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 C）。但對(duì)于外科技術(shù)上可以切除的肝癌，術(shù)前 TACE 并不能延長(zhǎng)患者生存[131，132]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。免疫治療聯(lián)合靶向藥物、免疫治療的單藥或聯(lián)合治療等策略用于可以手術(shù)切除肝癌的術(shù)前或圍術(shù)期治療，有望進(jìn)一步提高手術(shù)療效[133]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。而對(duì)于更為早期的肝癌（CNLC Ia、 Ib、IIa 期），術(shù)前治療能否改善患者生存、減少?gòu)?fù)發(fā)，仍需要臨床研究證實(shí)。
（3）輔助治療。
肝癌切除術(shù)后 5 年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40% ～ 70%，這與術(shù)前可能已經(jīng)存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)，故所有患者術(shù)后需要接受密切隨訪。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)術(shù)后 TACE 治療具有減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的效果[134，135]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后接受槐耳顆粒治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)并延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[136]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。對(duì)于 HBV 感染的肝癌患者，核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[137-139]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。對(duì)于 HCV 感染的肝癌患者，直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents,DAAs）可以獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，目前沒有確鑿的數(shù)據(jù)表明 DAAs 治療與肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加或降低、復(fù)發(fā)的時(shí)間差異或復(fù)發(fā)肝癌的侵襲性相關(guān)[140]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 C）。此外，對(duì)于伴有門靜脈癌栓患者術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合 TACE，也可以延長(zhǎng)患者生存[141]（證據(jù)等級(jí)2，推薦 A）。盡管有臨床隨機(jī)研究提示，α- 干擾素可以減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間[142-144]（證據(jù)等級(jí)1，推薦 B），但仍存爭(zhēng)議[145]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，肝癌 miR-26a 表達(dá)與α- 干擾素治療的療效相關(guān)[146]，該結(jié)果也有待于進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。術(shù)后利用免疫治療、靶向藥物、 HAIC 單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的策略正在積極探索中[147]。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、消融治療、介入治療、放射治療或系統(tǒng)抗腫瘤治療等，延長(zhǎng)患者生存。
要點(diǎn)論述
（1）肝切除術(shù)是肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。
（2）肝切除術(shù)的原則是完整切除腫瘤并且保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估與腫瘤學(xué)評(píng)估非常重要。
（3） 一般認(rèn)為肝功能 Child-Pugh A 級(jí)、ICG-R15 ＜ 30% 是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的 40% 以上（伴有慢性肝病、肝實(shí)質(zhì)損傷或肝硬化者）或 30% 以上（無肝纖維化或肝硬化者），也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。有肝功能損害者，則需保留更多的剩余肝臟體積。術(shù)前評(píng)估，還包括肝臟硬度、門靜脈高壓程度的測(cè)定等。
（4）肝臟儲(chǔ)備功能良好的 CNLC Ia 期、Ib 期和II 期肝癌的首選治療是手術(shù)切除。在 CNLC IIb期和IIIa 期肝癌患者中，不宜首選手術(shù)切除，但部分患者經(jīng)謹(jǐn)慎術(shù)前多學(xué)科評(píng)估，仍有機(jī)會(huì)從手術(shù)切除中獲益。
（5）肝切除時(shí)經(jīng)常采用入肝（肝動(dòng)脈和門靜脈）和出肝（肝靜脈）血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷，但對(duì)于巨大肝癌、多發(fā)肝癌、位于困難部位及中央?yún)^(qū)緊鄰重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建議經(jīng)嚴(yán)格選擇后由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施。
（6）對(duì)于潛在可切除的肝癌，建議采用多模式、高強(qiáng)度的治療策略促其轉(zhuǎn)化。對(duì)于剩余肝臟體積較小的患者，可以采用ALPPS 或PVE 使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。
（7）肝癌術(shù)后輔助治療以減少?gòu)?fù)發(fā)為主要目標(biāo)。針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)高?；颊叩?TACE 治療可以減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存；術(shù)后口服槐耳顆粒也有助于減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。此外，術(shù)后使用核苷類似物抗HBV 治療和α- 干擾素等也有抑制復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的作用。
（8）系統(tǒng)抗腫瘤治療、局部治療單獨(dú)或聯(lián)合在圍手術(shù)期的應(yīng)用策略正在積極探索中。
7. 肝移植術(shù)。
（1）肝癌肝移植適應(yīng)證。
肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌患者。合適的肝癌肝移植適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用、平衡有或無腫瘤患者預(yù)后差異的關(guān)鍵[148]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦A）。關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，國(guó)際上主要采用米蘭（Milan）標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)等。國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[149]、杭州標(biāo)準(zhǔn)[150]、華西標(biāo)準(zhǔn)[151] 和三亞共識(shí)[152] 等，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都是一致的，但是對(duì)于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)在未明顯降低術(shù)后總體生存率的前提下，均不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，但是需要多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本指南推薦采用UCSF 標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑≤ 6.5 cm；腫瘤數(shù)目≤ 3 個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤ 4.5 cm，且腫瘤直徑總和≤ 8.0 cm；無大血管侵犯。中國(guó)人體器官分配與共享基本原則和核心政策對(duì)肝癌肝移植有特別說明，規(guī)定肝癌受體可以申請(qǐng)?jiān)缙诟渭?xì)胞癌特例評(píng)分，申請(qǐng)成功可以獲得終末期肝病模型（model for end-stage liverdisease, MELD）評(píng)分 22 分（≥ 12 歲肝臟移植等待者），每 3 個(gè)月進(jìn)行特例評(píng)分續(xù)期。符合肝癌肝移植適應(yīng)證的肝癌患者在等待供肝期間可以接受橋接治療控制腫瘤進(jìn)展，以防止患者失去肝移植機(jī)會(huì)，是否降低肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)概率目前證據(jù)有限[153，154]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 C）。部分腫瘤負(fù)荷超出肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者可以通過降期治療將腫瘤負(fù)荷縮小而符合適應(yīng)證范圍。通常用于治療肝癌的姑息治療方法都可以被用于橋接或者降期治療，包括 TACE釔-90 放射栓塞、消融治療、立體定向放射治療（Stereotacticbody radiation therapy, SBRT）和系統(tǒng)抗腫瘤治療等。降期治療成功后的肝癌病例，肝移植術(shù)后療效預(yù)后優(yōu)于非肝移植病例[155，156（] 證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。
外科技術(shù)的發(fā)展擴(kuò)大了可用供肝的范圍?；铙w肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可以嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大[157，158] （證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C）。
（2）肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療。
腫瘤復(fù)發(fā)是肝癌肝移植術(shù)后面臨的主要問題[159]。其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、腫瘤血管侵犯、術(shù)前血清AFP 水平以及免疫抑制劑用藥方案等。術(shù)后早期撤除或無激素方案[160]、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可以降低腫瘤復(fù)發(fā)率[161]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 A）。肝癌肝移植術(shù)后采用以哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案可以能減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率[162-166]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（75% 的病例發(fā)生在肝移植術(shù)后 2 年內(nèi)），病情進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后患者中位生存時(shí)間為 7 ～ 16 個(gè)月[167]。在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、消融治療、放射治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療等綜合治療手段，可能延長(zhǎng)患者生存[168，169]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肝癌肝移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重[170，171]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C）。
要點(diǎn)論述
（1）肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及消融治療的小肝癌患者。
（2）推薦UCSF 標(biāo)準(zhǔn)作為中國(guó)肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。
（3）肝癌肝移植術(shù)后早期撤除/ 無激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用以 mTOR 抑制劑（如雷帕霉素、依維莫司）為主的免疫抑制方案等有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。
（4）肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速，在多學(xué)科診療基礎(chǔ)上的綜合治療，可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。
（二）消融治療。
盡管外科手術(shù)被認(rèn)為是肝癌根治性治療的首選治療方式，但由于大多數(shù)患者合并有不同程度的肝硬化，部分患者不能耐受手術(shù)治療。目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用的消融治療，具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，在一些早期肝癌患者中可以獲得與手術(shù)切除相類似的療效。
肝癌消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)，對(duì)腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。 主要包括射頻消融（ Radiofrequency ablation, RFA）、微波消融（Microwave ablation, MWA）、無水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection, PEI）、冷凍消融(Cryoablation, CRA)、高強(qiáng)度超聲聚焦消融（High intensity focused ultrasound ablation，HIFU）、激 光 消 融 （laser ablation, LA ）、不可 逆 電 穿 孔（Irreversible electroporation, IRE）等。消融治療常用的引導(dǎo)方式包括超聲、CT 和 MRI，其中最常用的是超聲引導(dǎo)，具有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)。CT、MRI 可以用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無法探及的病灶。CT 及 MRI 引導(dǎo)技術(shù)還可以應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等肝癌轉(zhuǎn)移灶的消融治療。
消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、開腹或經(jīng)內(nèi)鏡四種方式。大多數(shù)的小肝癌可以經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟(jì)、方便、微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。位于肝包膜下的肝癌、特別是突出肝包膜外的肝癌經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險(xiǎn)較大，影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌或經(jīng)皮消融高危部位的肝癌（貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等），可以考慮采用經(jīng)腹腔鏡消融、開腹消融或水隔離技術(shù)的方法。
消融治療主要適用于CNLC Ia 期及部分Ib 期肝癌（即單個(gè)腫瘤、直徑≤ 5 cm；或 2 ～ 3 個(gè)腫瘤、最大直徑≤ 3 cm）；無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移， 肝功能 Child-Pugh A/B 級(jí)者，可以獲得根治性的治療效果[84，89，172-175（] 證據(jù)等級(jí) 1，推薦A）。對(duì)于不適合手術(shù)切除的直徑 3-7 cm 的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以聯(lián)合 TACE 治療，其效果優(yōu)于單純的消融治療[176-179]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦B）。
1. 目前常用消融治療手段。
（1）RFA：RFA 是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點(diǎn)是操作方便、住院時(shí)間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的患者。對(duì)于能夠手術(shù)的早期肝癌患者，RFA的無瘤生存率和總生存率類似或略低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時(shí)間較短[84，85，89，172-175]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）。對(duì)于單個(gè)直徑≤ 2 cm 肝癌，有證據(jù)顯示 RFA 的療效與手術(shù)切除類似，特別是位于中央型的肝癌[180，181]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）。RFA 治療的技術(shù)要求是腫瘤整體滅活和具有足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對(duì)腫瘤浸潤(rùn)范圍的準(zhǔn)確評(píng)估和衛(wèi)星灶的識(shí)別。因此，強(qiáng)調(diào)治療前精確的影像學(xué)檢查。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實(shí)際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤(rùn)范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，尤其在超聲引導(dǎo)消融過程中可以為制定消融方案滅活腫瘤提供可靠的參考依據(jù)。
（2）MWA ：近年來MWA 應(yīng)用比較廣泛，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA 相比都無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [182-184]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 B）。其特點(diǎn)是消融效率高、所需消融時(shí)間短、能降低 RFA 所存在的“熱沉效應(yīng)”。利用溫度監(jiān)控系統(tǒng)有助于調(diào)控功率等參數(shù)，確定有效熱場(chǎng)范圍，保護(hù)熱場(chǎng)周邊組織避免熱損傷，提高 MWA 消
融安全性。至于 MWA 和 RFA 這兩種消融方式的選擇，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式[185]。
（3）PEI：PEI 對(duì)直徑≤ 2 cm 的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效與 RFA 類似，但＞ 2 cm 腫瘤局部復(fù)發(fā)率高于RFA[186]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦B）。PEI 的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。
2. 基本技術(shù)要求。
（1）操作醫(yī)師必須經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)和積累足夠的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，掌握各種消融技術(shù)手段的優(yōu)缺點(diǎn)與治療選擇適應(yīng)證。治療前應(yīng)該全面充分地評(píng)估患者的全身狀況、肝功能狀態(tài)、凝血功能及腫瘤的大小、位置、數(shù)目以及與鄰近器官的關(guān)系，制定合理的穿刺路徑、消融計(jì)劃及術(shù)后照護(hù)，在保證安全的前提下，達(dá)到有效的消融安全范圍。
（2）根據(jù)腫瘤的大小、位置，強(qiáng)調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)設(shè)備（超聲或 CT 等）和消融方法（RFA、MWA 或PEI 等），有條件的可采用多模態(tài)融合影像引導(dǎo)。
（3）鄰近肝門部或靠近一、二級(jí)膽管的肝癌需要謹(jǐn)慎應(yīng)用消融治療，避免發(fā)生損傷膽管等并發(fā)癥。采用 PEI 的方法較為安全，或消融聯(lián)合 PEI方法。如果采用熱消融方法，腫瘤與一、二級(jí)肝管之間要有足夠的安全距離（至少超過 5 mm），并采用安全的消融參數(shù)（低功率、短時(shí)間、間斷輻射）。對(duì)于有條件的消融設(shè)備推薦使用溫度監(jiān)測(cè)方法。對(duì)直徑＞ 5 cm 的病灶推薦 TACE 聯(lián)合消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。
（4）消融范圍應(yīng)力求覆蓋包括至少 5 mm 的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對(duì)于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍。
3. 對(duì)于直徑 3 ～ 5 cm 的肝癌治療選擇。
數(shù)項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)回顧性分析顯示，宜首選手術(shù)切除[90，172，174]（證據(jù)等級(jí)1，推薦 A）。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該根據(jù)患者的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，并結(jié)合從事消融治療醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為，如果患者能夠耐受肝切除術(shù)，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣或不適合消融的高危部位肝癌，應(yīng)首選手術(shù)切除。對(duì)于 2-3 個(gè)癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，可以選擇消融治療或者手術(shù)切除聯(lián)合消融治療。
4. 肝癌消融治療后的評(píng)估和隨訪。局部療效評(píng)估的推薦方案是在消融后 1 個(gè)月左右，復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、多參數(shù) MRI 掃描或超聲造影，以評(píng)價(jià)消融效果。另外，還要檢測(cè)血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物動(dòng)態(tài)變化。影像學(xué)評(píng)判消融效果可以分為[187]：（1）完全消融：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、多參數(shù)MRI 掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動(dòng)脈期未見強(qiáng)化，提示腫瘤完全壞死；（2）不完全消融：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、多參數(shù) MRI 掃描或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內(nèi)動(dòng)脈期局部有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。對(duì)治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若 2 次消融后仍有腫瘤殘留，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔 2-3 個(gè)月復(fù)查血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、超聲顯像、增強(qiáng) CT 或多參數(shù) MRI 掃描，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用消融治療微創(chuàng)安全和簡(jiǎn)便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)，有效地控制腫瘤進(jìn)展。
5. 肝癌消融與系統(tǒng)抗腫瘤治療的聯(lián)合。
消融聯(lián)合系統(tǒng)治療尚處于臨床探索階段。相關(guān)研究顯示，消融治療提高腫瘤相關(guān)抗原和新抗原釋放；增強(qiáng)肝癌相關(guān)抗原特異性T 細(xì)胞應(yīng)答；激活或者增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫應(yīng)答反應(yīng)[188-190]。消融治療聯(lián)合免疫治療可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用[188，191，192]。目前多項(xiàng)相關(guān)臨床研究正在開展之中。
要點(diǎn)論述
（1）消融治療適用于 CNLC Ia 期及部分Ib期肝癌（即單個(gè)腫瘤、直徑≤ 5 cm；或 2 ～ 3 個(gè)腫瘤、最大直徑≤ 3 cm），可以獲得根治性的治療效果。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑 3 ～ 7 cm 的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可以聯(lián)合TACE 治療。
（2）對(duì)于直徑≤ 3 cm 的肝癌患者，消融治療的無瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間低于手術(shù)切除。對(duì)于單個(gè)直徑≤ 2 cm 肝癌，消融治療的療效類似于手術(shù)切除，特別是中央型肝癌。
（3）RFA 與MWA 在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面，兩者無顯著差異，可以根據(jù)腫瘤的大小、位置來選擇。
（4）PEI 對(duì)直徑≤ 2 cm 的肝癌遠(yuǎn)期療效與RFA 類似。PEI 的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。
（5）消融治療后定期復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT、多參數(shù) MRI 掃描、超聲造影和血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，以評(píng)價(jià)消融效果。
（三）經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞。
TACE 是肝癌常用的非手術(shù)治療方法[193-198]。
1. TACE 的基本原則。
（1）要求在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行；（2）必須嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證；（3）必須強(qiáng)調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；（4）必須強(qiáng)調(diào)保護(hù)患者的肝功能；（5）必須強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范化和個(gè)體化；（6）如經(jīng)過 3 ～ 4 次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其他治療方法，如消融治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放
射治療以及外科手術(shù)等。
2. TACE 適應(yīng)證。
（1）有手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于高齡、肝功能儲(chǔ)備不足、腫瘤高危部位等非手術(shù)原因，不能或不愿接受上述治療方法的 CNLC Ia、Ib 和IIa 期肝癌患者；（2） CNLC IIb、IIIa 和部分IIIb 期肝癌患者，肝功能 Child-Pugh A/B 級(jí)，ECOG PS 評(píng)分 0 ～ 2；
（3）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過門靜脈支架植入可以恢復(fù)門靜脈血流的肝癌患者；
（4）肝動(dòng)脈- 門脈靜分流造成門靜脈高壓出血的肝癌患者；
（5）具有高危復(fù)發(fā)因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后 AFP 等腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等）肝癌患者手術(shù)切除后，可以采用輔助性 TACE 治療，降低復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存；
（6）初始不可切除肝癌手術(shù)前的 TACE 治療，
可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，為手術(shù)切除及消融創(chuàng)造機(jī)會(huì)；
（7）肝移植等待期橋接治療；
（8）肝癌自發(fā)破裂患者。
3. TACE 禁忌證。
（1）肝功能嚴(yán)重障礙（Child-Pugh C 級(jí)），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征等；（2）無法糾正的凝血功能障礙；（3）門靜脈主干完全被癌栓/ 血栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；（4）嚴(yán)重感染或合并活動(dòng)性肝炎且不能同時(shí)治療者；（5）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存期＜ 3 個(gè)月者；（6）惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝體積的比例≥ 70%（如果肝功能基本正常，可以考慮采用少量碘油乳劑和顆粒性栓塞劑分次栓塞）；（8）外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜ 3.0×109/L，血小板＜ 50×109/L（非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，排除化療性骨髓抑制）；（9）腎功能障礙：血肌酐＞ 2 mg/dl 或者血肌酐清除率＜ 30 ml/min。
4. TACE 操作程序要點(diǎn)和分類[199，200] 。
（1）規(guī)范的動(dòng)脈造影：通常采用 Seldinger 方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈（或橈動(dòng)脈）途徑插管，將導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈行 DSA，減影圖像采集應(yīng)包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期；如發(fā)現(xiàn)肝臟部分區(qū)域血管稀少/ 缺乏或腫瘤染色不完全，必須尋找腫瘤側(cè)支動(dòng)脈供血，需做腸系膜上動(dòng)脈、胃左動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈（右腎上腺動(dòng)脈）或胸廓內(nèi)動(dòng)脈等造影，以發(fā)現(xiàn)異位起源的肝動(dòng)脈或肝外動(dòng)脈側(cè)支供養(yǎng)血管。仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}支。
（2）根據(jù)動(dòng)脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為：
①動(dòng)脈灌注化療或 HAIC（具體應(yīng)用見附錄 6）：是指經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療，包括留置導(dǎo)管行持續(xù)灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類和氟尿嘧啶類等，需根據(jù)化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)設(shè)計(jì)灌注藥物的濃度和時(shí)間[201]。
② 動(dòng)脈栓塞（Transarterial embolization, TAE）：?jiǎn)渭冇妙w粒型栓塞劑栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}分支。
③ TACE：是指將帶有化療藥物的碘化油乳劑或載藥微球、補(bǔ)充栓塞劑[ 明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒（Polyvinyl alcohol, PVA）] 等經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}支的栓塞治療。栓塞時(shí)應(yīng)盡可能栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。根據(jù)栓塞劑的不同，可以分為常規(guī)TACE（Conventional-TACE, cTACE） 和藥物洗脫微球 TACE（Drugelutingbeads-TACE, DEB-TACE； 又稱載藥微球TACE）。cTACE 是指采用以碘化油化療藥物乳劑為主，輔以明膠海綿顆粒、空白微球或 PVA 的栓塞治療。通常先灌注一部分化療藥物，一般灌注時(shí)間不應(yīng)＜ 20 min。然后將另一部分化療藥物與碘化油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。超液化碘化油與化療藥物需充分混合成乳劑，碘化油用量一般為5 ～ 20 ml，最多不超過 30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘化油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支顯影為碘化油乳劑栓塞的終點(diǎn)。在碘化油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。DEBTACE是指采用加載化療藥物的藥物洗脫微球?yàn)橹鞯乃ㄈ委?。載藥微球可以負(fù)載阿霉素、伊立替康等正電荷化療藥物，載藥微球粒徑大小主要有 70-150 μm、100-300 μm、300-500 μm 500-700 μm 等，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、血供情況和治療目的選擇不同
粒徑的微球，常用為 100-300 μm、300-500 μm。DEB-TACE 可以栓塞肝癌供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，同時(shí)作為化療藥物的載體，持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物的優(yōu)勢(shì)，可以使腫瘤局部達(dá)到較高血藥濃度。DEB-TACE 推注速度推薦 1 ml/min，需注意微球栓塞后再分布，盡可能充分栓塞遠(yuǎn)端腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈，同時(shí)注意保留腫瘤近端供血分支，減少微球返流對(duì)正常肝組織損害[202]。
（3）精細(xì) TACE 治療：為減少腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致 TACE 療效的差異，提倡精細(xì) TACE 治療。精細(xì) TACE 包括：①微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞[199，202，203]；②推薦TACE術(shù)中采用錐形束 CT 技術(shù)為輔助的靶血管精確插管及監(jiān)測(cè)栓塞后療效[204]；③ 栓塞材料的合理應(yīng)用，包括碘化油、微球、藥物洗脫微球等[205]；④ 根據(jù)患者腫瘤狀況、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點(diǎn)。
5. TACE 術(shù)后常見不良反應(yīng)和并發(fā)癥。
TACE 治療的最常見不良反應(yīng)是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動(dòng)脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù) 5 ～ 7 天，經(jīng)對(duì)癥治療后大多數(shù)患者可以完全恢復(fù)。并發(fā)癥：急性肝、腎功能損害；消化道出血；膽囊炎和膽囊穿孔；肝膿腫和膽汁瘤形成；栓塞劑異位栓塞（包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等）。
6. TACE 的療效評(píng)價(jià)。
根據(jù)mRECIST 以及EASL 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等評(píng)估肝癌局部療效，長(zhǎng)期療效指標(biāo)為患者總生存時(shí)間（Overallsurvival, OS）；短期療效為客觀緩解率（Objectiveresponse rate, ORR）、TACE 治療至疾病進(jìn)展時(shí)間。
7. 影響 TACE 遠(yuǎn)期療效的主要因素[193]。
（1）肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；（2）血清AFP 水平；（3）腫瘤負(fù)荷和臨床分期；（4）腫瘤包膜是否完整；（5）門靜脈/ 肝靜脈、下腔靜脈有無癌栓；（6）腫瘤血供情況；（7）腫瘤的病理分型；（8）患者的體能狀態(tài)；（9）有慢性乙型肝炎背景患者的血清HBV-DNA 水平；（10）是否聯(lián)合消融、分子靶向治療、免疫治療、放射治療以及外科手術(shù)等綜合治療。
8. 隨訪及TACE 間隔期間治療。
一般建議第一次TACE 治療后 4 ～ 6 周時(shí)復(fù)查增強(qiáng)CT 和/ 或多參數(shù) MRI 掃描、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)隨訪顯示肝臟腫瘤灶內(nèi)碘油沉積濃密、腫瘤組織壞死無強(qiáng)化且無新病灶，暫時(shí)可以不做 TACE 治療。后續(xù)是否需要 TACE 治療及頻次應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括患者對(duì)上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時(shí)間可以間隔 1 ～ 3 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，依據(jù) CT 和/ 或 MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行 TACE 治療。對(duì)于大肝癌/ 巨塊型肝癌常要3-4 次或以上的 TACE 治療。目前主張TACE 聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存。
9. TACE 治療注意點(diǎn)。
（1）提倡精細(xì) TACE 治療：主要為微導(dǎo)管超選擇性插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}支，精準(zhǔn)地注入碘化油乳劑和顆粒性栓塞劑，以提高療效和保護(hù)肝功能。
（2）DEB-TACE 與 cTACE 治療的總體療效無顯著差異，但腫瘤的客觀有效率方面 DEBTACE具有一定的優(yōu)勢(shì)[205]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦B）。
（3）重視局部治療聯(lián)合局部治療、局部治療聯(lián)合系統(tǒng)抗腫瘤治療[193]：
① TACE 聯(lián)合消融治療：為了提高 TACE 療效，主張?jiān)?TACE 治療基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合消融治療，包括 RFA、MWA 以及冷凍等治療[206，207]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）。目前臨床有兩種 TACE 聯(lián)合熱消融治療方式：序貫消融：先行 TACE 治療，術(shù)后1 ～ 4 周內(nèi)加用消融治療；同步消融：在 TACE 治療的同時(shí)給予消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[206]。
② TACE 聯(lián)合外放射治療[208，209]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 B）：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療。
③ TACE 聯(lián)合二期外科手術(shù)切除：大肝癌或巨塊型肝癌在 TACE 治療后轉(zhuǎn)化并獲得二期手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，推薦外科手術(shù)切除[120，123] （證據(jù)等級(jí) 3，推薦A）。
④ TACE 聯(lián)合其他抗腫瘤治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物、免疫治療、系統(tǒng)抗腫瘤治療、放射免疫和靶向藥物等。
⑤ TACE 聯(lián)合抗病毒治療：對(duì)有 HBV、HCV感染背景肝癌患者 TACE 治療同時(shí)應(yīng)積極抗病毒治療[210，211]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）。
（4）對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓患者，在 TACE 基礎(chǔ)上可以使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125 粒子條或碘-125 粒子門靜脈支架置入術(shù)，有效處理門靜脈主干癌栓[212]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。采用碘-125 粒子條或直接穿刺植入碘-125 粒子治療門靜脈一級(jí)分支癌栓[213，214]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦C）。
（5）外科術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者預(yù)防性 TACE 治療[134，135]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦 A）：對(duì)腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、腫瘤直徑＞ 5 cm 的患者，預(yù)防性 TACE 能延長(zhǎng)患者總生存期和無瘤生存期。
要點(diǎn)論述
（1）TACE 是肝癌常用的非手術(shù)治療方法，主要適用于 CNLC IIb、IIIa 和部分IIIb 期肝癌患者。
（2）提倡精細(xì)TACE 治療，以減少腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致TACE 療效的差異。
（3）TACE 治療（ 包括 cTACE 和 DEBTACE）必須遵循規(guī)范化和個(gè)體化的方案。
（4）提倡TACE 聯(lián)合消融治療、放射治療、外科手術(shù)、分子靶向藥、免疫治療和抗病毒治療等綜合治療，以進(jìn)一步提高 TACE 療效。
（5）對(duì)肝癌伴門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓可以在 TACE 基礎(chǔ)上聯(lián)合使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125 粒子治療或直接穿刺植入碘-125 粒子進(jìn)行治療。
（四）放射治療。
放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療。外放射治療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對(duì)腫瘤照射。內(nèi)放射治療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。
1. 外放射治療。
（1）外放射治療適應(yīng)證。
① CNLC Ia、部分Ib 期肝癌患者，如無手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，可以酌情考慮采用 SBRT 作為治療手段[215-221]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。② CNLC IIa、IIb 期肝癌患者，TACE 聯(lián)合外放射治療，可以改善局部控制率、延長(zhǎng)生存時(shí)間，較單用 TACE、索拉非尼或 TACE 聯(lián)合索拉非尼治療的療效好[208，216，222-226]（證據(jù)等級(jí) 1，推薦B），可以適當(dāng)采用。
③ CNLC IIIa 期肝癌患者，可以切除的伴門靜脈癌栓的肝癌行術(shù)前新輔助放射治療或術(shù)后輔助放射治療，延長(zhǎng)生存[95，227]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 C）；對(duì)于不能手術(shù)切除的，可以行姑息性放射治療，或放射治療與 TACE 等聯(lián)合治療，延長(zhǎng)患者生存[208，225，226]（證據(jù)等級(jí) 2，推薦 B）。
④ CNLC IIIb 期肝癌患者，部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可以行 SBRT，延長(zhǎng)生存時(shí)間；淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺等轉(zhuǎn)移灶，外放射治療可以減輕轉(zhuǎn)移灶相關(guān)疼痛、梗阻或出血等癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間[209，228，229（] 證據(jù)等級(jí) 3，推薦 A）。⑤一部分無法手術(shù)切除的肝癌患者腫瘤放射治療后縮小或降期，可以轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[209，218]（證據(jù)等級(jí) 3，推薦 B）；外放射治療也可以用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療[230]；肝癌術(shù)后病理示有 MVI 者、肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤ 1 cm 的窄切緣者，術(shù)后輔助放射治療可以減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者無瘤生存期[231，232]（證據(jù)等級(jí) 4，推薦 C）。
（2）外放射治療禁忌證。
肝癌患者如肝內(nèi)病灶彌散分布，或 CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療。
（3）外放射治療實(shí)施原則與要點(diǎn)。
肝癌外放射治療實(shí)施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放射治療技術(shù)。肝癌外放射治療實(shí)施要點(diǎn)為：①放射治療計(jì)劃制定時(shí)，肝內(nèi)病灶在增強(qiáng) CT 中定義，必要時(shí)參考 MRI 影像等多種影像資料，可以利用正常肝組織的增生能力，放射治療時(shí)保留部分正常肝不受照射，可能會(huì)使部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與患者生存時(shí)間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[122，233]。肝癌照射劑量：立體定向放射治療一般推薦≥ 45 ～ 60 Gy/3 ～ 10 分次（Fraction, Fx）[234]、放射治療生物等效劑量（Biological effective dose,BED）約≥ 80 Gy 左右（α/β 比值取 10 Gy），病灶可獲得較好的放療療效[215]；常規(guī)分割放射治療為 50 ～ 75 Gy；新輔助放射治療門靜脈癌栓的劑量可以為 3 Gy×6 Fx[95]。具有圖像引導(dǎo)放射治療（Image guided radiation therapy, IGRT）技術(shù)條件者，部分肝內(nèi)病灶、癌栓或肝外淋巴結(jié)、肺、骨等轉(zhuǎn)移灶可以行低分割放射治療，以提高單次劑量、縮短放射治療時(shí)間、療效也不受影響甚至可以提高[235-237]；非 SBRT 的低分割外放射治療，可以利用模型計(jì)算，有 HBV 感染患者的肝細(xì)胞α/β 比值取 8 Gy，腫瘤細(xì)胞α/β 比值取 10 ～ 15 Gy，作為劑量換算參考[122，209，238]。③正常組織耐受劑量需考慮：放射治療分割方式、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、正常肝（肝臟- 腫瘤）體積、胃腸道淤血和凝血功能狀況等（附錄 7）。④肝癌放射治療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放射治療、IGRT 或 SBRT 等技術(shù)。IGRT 優(yōu)于非 IGRT技術(shù)[233]，螺旋斷層放射治療適合多發(fā)病灶的肝癌患者。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放射治療過程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前可以采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)以及腹部加壓結(jié)合4D-CT 確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[239]。⑤目前缺乏較高級(jí)別的臨床證據(jù)以支持肝癌患者質(zhì)子放射治療的生存率優(yōu)于光子放射治療[216]。
