人體的肝儲備功能是反映肝臟正常生理功能的有效狀態(tài)，又稱“有效肝功能”[1]，它是受檢者健存的所有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能的總和，系指肝臟應(yīng)對生理負(fù)荷增加時(shí)可動員的額外代償潛能。肝臟在受到損害的病理狀態(tài)下，肝臟儲備功能除了需應(yīng)對機(jī)體代謝，免疫和解毒等功能需求，還需滿足肝臟自身組織修復(fù)和再生的需要。
肝儲備功能取決于功能性肝細(xì)胞量及組織結(jié)構(gòu)的完整性[2]。慢性肝病時(shí)，因肝臟微血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成肝臟微循環(huán)障礙，可以表現(xiàn)為肝竇直徑縮小、阻力增大，從而使得血液流動減慢甚至流量減少，導(dǎo)致門靜脈壓增高，出現(xiàn)一類癥狀體征[3]。所以肝臟組織結(jié)構(gòu)完整性直接決定了肝臟微循環(huán)結(jié)構(gòu)，從而影響肝臟微循環(huán)的血流。觀察肝臟微循環(huán)的指標(biāo)主要是肝臟血流量。指示劑稀釋法可檢測出肝臟血流量，其原理為FICK定律，測定只通過肝臟清除的指示劑的清除率就能推算出肝血流，即肝臟對指示劑不可逆地從血循環(huán)中的清除率等于肝血流量乘以肝對該指示劑的清除率：Km=（HBF*ER/100）/BV，EHBF=BV*Km=HBF*ER/100（Km：血漿消失率；HBF：肝血流量；ER：ICG肝去除率=（動脈血中的ICG濃度-肝靜脈血中的ICG濃度）/動脈血中ICG濃度*100（%）；BV：循環(huán)血容量；EHBF：有效肝血流量）[4-5]。肝有效血流 ( Effective Hepatic Blood Flow , EHBF) 指與肝細(xì)胞接觸發(fā)揮代謝功能的肝臟血流。在肝硬化條件下，由于肝臟微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變和側(cè)支循環(huán)的建立，肝內(nèi)外存在動靜脈分流，肝臟的有效血流量遠(yuǎn)低于肝總血流量，肝臟的清除功能也隨之下降。文獻(xiàn)報(bào)道利用吲哚菁綠或D2山梨醇作為試劑進(jìn)行EHBF的測定 ,在肝硬化患者中EHBF較正常人有明顯降低，EHBF也被認(rèn)為可以反映肝臟儲備功能[6-7]。因此，臨床通常從功能性肝細(xì)胞量和有效肝血流兩個方面來評估肝儲備功能。那么怎么來評估肝臟儲備功能呢？
評估肝臟儲備功能的方法繁多，主要來闡述常見的三類：（１）肝臟血清生化學(xué)試驗(yàn)；（２）綜合評分系統(tǒng)；（３）肝臟功能定量試驗(yàn)。
01
肝臟血清生化學(xué)試驗(yàn)
通過檢測血清中肝臟合成和分泌的物質(zhì)含量或酶的活性，提示肝臟損害和病變。
（1）轉(zhuǎn)氨酶：主要包括ALT和AST。ALT和AST是肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，其水平升高提示肝實(shí)質(zhì)受到了不同程度的損害，但是與肝臟儲備功能并無直接的關(guān)聯(lián)。
（2）堿性磷酸酶（ALP）和γ氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （GGT）：ALP主要存在于肝臟的毛細(xì)膽管、骨、腎和胎盤中；GGT主要存在于肝、胰、脾、腎、心、腦等細(xì)胞膜上。當(dāng)存在膽汁淤滯或肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)，ALP和GGT水平增高。從毛細(xì)膽管到膽總管開口任何層面的膽道梗阻和膽汁淤滯均可導(dǎo)致ALP和GGT升高。
（3）膽紅素：膽紅素是血紅蛋白代謝的主要降解產(chǎn)物，其血漿濃度反映了肝細(xì)胞通過肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對膽紅素進(jìn)行攝取、結(jié)合和排泄的過程。肝實(shí)質(zhì)嚴(yán)重?fù)p害和膽汁淤滯均可導(dǎo)致血漿總膽紅素水平升高。
（4）白蛋白：只在肝臟合成，其循環(huán)半衰期為20ｄ，檢測白蛋白可了解肝臟穩(wěn)態(tài)合成功能。
（5）凝血酶原時(shí)間：肝臟是合成凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的重要場所。凝血酶原時(shí)間反映了包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纖維蛋白原在內(nèi)的外源性凝血過程。
上述生化指標(biāo)有的與肝臟功能無關(guān)，有的只從一個側(cè)面反映了肝臟功能，對手術(shù)后肝臟功能衰竭等并無預(yù)測價(jià)值。原因?yàn)椋海?/span>1）其中大部分指標(biāo)并非特異地反映肝臟功能的損害情況，這些指標(biāo)在血清中的含量或酶活性取決于其產(chǎn)生、分布與清除的總和效應(yīng)。許多肝外因素也可引起這些指標(biāo)的異常，如營養(yǎng)不良和腎病等導(dǎo)致白蛋白降低，膽道梗阻、膿毒血癥、長期胃腸外營養(yǎng)、溶血等導(dǎo)致膽紅素升高，肌病或者劇烈運(yùn)動等導(dǎo)致ALT或AST升高，維生素Ｋ缺乏、脂肪瀉、抗生素應(yīng)用等導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間延長。（2）部分指標(biāo)在1％～4％的正常人群中存在異常。（３）即使少量的肝細(xì)胞受損也可導(dǎo)致一些肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)酶指標(biāo)的明顯異常，并不能反映整體肝臟功能狀況；而反映肝臟代謝和蛋白合成功能的指標(biāo)，只有當(dāng)肝臟功能嚴(yán)重受損而失代償時(shí)才會出現(xiàn)異常改變[2]。同時(shí)這些指標(biāo)都會有不同時(shí)長的半衰期，存在滯后性，其在體內(nèi)不斷產(chǎn)生及代謝而無法準(zhǔn)確定量，前后結(jié)果間會出現(xiàn)重疊現(xiàn)象，也不能簡單累加來反映總體肝臟損害程度。正如人衛(wèi)《內(nèi)科學(xué)》第九版第四篇消化系統(tǒng)疾第一章總論肝功能評估中提到“生化指標(biāo)的異常程度與肝臟疾病嚴(yán)重程度并非完全一致[8]。”
02
綜合評分系統(tǒng)
Child-pugh評分：該評分系統(tǒng)綜合了與肝臟功能相關(guān)的臨床及生化指標(biāo)，由白蛋白（合成功能）、膽紅素（排泄功能）、凝血酶原時(shí)間（合成功能）、腹腔積液（門靜脈高壓）和肝性腦病（門體分流）等指標(biāo)分值可將肝臟功能分為Ａ、B、Ｃ３個等級：ChildＡ級，5～6分；ChildＢ級，7～9分；ChildＣ級：10～15分。經(jīng)過長期實(shí)踐證實(shí)，Child-pugh評分也存在局限性。同時(shí)不能直接反映血流灌注情況。
03
肝臟功能定量試驗(yàn)
目前臨床上廣泛使用的定量試驗(yàn)為吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn)，其是一定時(shí)間內(nèi)通過分析肝功能特定指示物ICG在受試者體內(nèi)的動態(tài)變化情況來開展的檢驗(yàn)。可評估受試者肝臟攝取、代謝、合成、生物轉(zhuǎn)化和排泌等生理功能的有效狀態(tài)（又稱有效肝功能或肝儲備功能），主要影響因素為功能性肝細(xì)胞量和肝血流的有效灌輸量（effective hepatic blood flow ，EHBF）[1]。也就是ICG清除試驗(yàn)的兩個主要指標(biāo)是ICGR15和EHBF(有效肝血流)。ICGR15與肝細(xì)胞容量呈正相關(guān)，是目前較為公認(rèn)的評估肝臟儲備功能的指標(biāo)。而EHBF(有效肝血流)可以檢測肝臟有效血流灌注情況。ICG是肝臟專屬指標(biāo)，這是因?yàn)?/span>ICG只通過肝臟清除，肝細(xì)胞功能狀況決定了ICG清除速度的快慢，且在體內(nèi)幾乎不被消耗，無腸肝循環(huán)和淋巴逆流，經(jīng)肝臟清除出去的ICG將不會產(chǎn)生重復(fù)計(jì)量。同時(shí)ICG半衰期3-4分鐘，可實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動態(tài)、即時(shí)性檢查，正常人靜注20分鐘后約有97%從血液中清除，體內(nèi)不存在重疊。
如下表匯總比較幾種方法的不同：
從指標(biāo)、對象方式、特點(diǎn)、是否全面反映肝臟儲備功能等方面進(jìn)行綜合研究，生化合成指標(biāo)指標(biāo)由于存在以上局限性，不能即時(shí)準(zhǔn)確反映肝臟儲備功能。并且這些指標(biāo)只能反映功能性肝細(xì)胞量，并不能反映肝臟血流灌注情況。而Child-Pugh（CTP）評分系統(tǒng)存在主觀性強(qiáng)、可比性差、未予以加權(quán)等，不能區(qū)分分值相近或相同，同一患者，易因治療不同出現(xiàn)不一情況。相比前兩者，ICG清除試驗(yàn)可以更全面評估肝臟儲備功能。北京佑安醫(yī)院的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CTP評分A級的患者，其PTA變化范圍70%-98%，均接近正常，而ICG-R15的變化范圍為12.4%-54.1%，認(rèn)為ICGR15可以在CTP評分的基礎(chǔ)上對患者的肝功能狀況進(jìn)行更進(jìn)一步的量化細(xì)分，進(jìn)而加大對患者真實(shí)病情的把握[9]。
近年來，ICGR15已成為目前較為公認(rèn)的評估肝臟儲備功能的指標(biāo)。但有臨床學(xué)者觀察到，如陳孝平院士在《肝癌合并肝硬化肝切除范圍的探討》中也提到，僅通過ICGR15值評估肝臟儲備功能不夠全面，吲哚菁綠的攝取受肝臟血流及側(cè)支循環(huán)的影響較大，其在肝硬化病人尤其重度肝硬化病人中的應(yīng)用可能會受到局限[10]。而且，臨床也發(fā)現(xiàn)即使ICGR15正常的患者，EHBF也有部分患者出現(xiàn)異常。有研究顯示：ICGR15和EHBF是預(yù)測肝切除術(shù)后肝功能衰竭的良好指標(biāo)。ICGR15≥14％和EHBF<1.0L/min時(shí)行肝切除則患者術(shù)后更有可能發(fā)生肝功能衰竭[11]。EHBF與HBV-ACLF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，ACLF患者的EHBF明顯低于失代償性肝硬化，可用于預(yù)測HBV-ACLF的90天死亡率，EHBF臨界值為0.174L/min。EHBF還可作為肝臟缺血的替代標(biāo)志物[12]。
ICG清除試驗(yàn)作為肝儲備功能評估的最準(zhǔn)確方法，ICGR15和EHBF同時(shí)評估，必將開啟肝功能全面評估的新時(shí)代！
